ESTUDOS DE NÃO INFERIORIDADE: PARTE II

CARTA ABERTA EM RESOSTA AS INDAGAÇÕES DO PROFESSOR ALDEMAR ARAÚJO CASTRO

Estudos de superioridade

Os estudos de superioridade são delineados para captar uma diferença entre os tratamentos testados. São utilizados os testes de hipóteses para verificar se existe diferença e se esta diferença pode ser atribuída ao acaso, entretanto não basta apenas captar a presença da diferença, mas captar a magnitude de tal diferença para determinar se o achado possui importância clínica.  

Os dados com distribuição normal podem ser demonstrados por meio da sua média e a diferença entre as médias pode demonstrar a magnitude do efeito clínico. Se a diferença for zero interpreta-se que há ausência de efeito. O intervalo de confiança e o valor de p são as duas formas de estimar os resultados.

O significado do valor de p, que todos estão acostumados a ver e interpretar nos artigos científicos, também pode ser obtido observando-se o intervalo de confiança (Figura 1). Quando se considera uma diferença entre médias o intervalo de confiança não deve conter o valor 0 uma vez que indica ausência do efeito do tratamento de forma que se p > 0,05 o intervalo deverá conter o valor 0.

Figura 1. Relação entre o valor de p e intervalo do confiança para diferença de médias 

Estudos de equivalência

Os estudos de equivalência são delineados para demonstrar uma ausência de diferença clínica entre os tratamentos testados. A melhor forma de visualizar a equivalência ocorre por meio da observação do intervalo de confiança e da margem de equivalência d (-d a +d).

A margem de equivalência clínica é baseada na maior diferença clinicamente importante e aceitável para a diferença entre os tratamentos testados (Figura 2). Se a equivalência estiver presente então o intervalo de confiança ficará entre as margens –d e +d.

Figura 2. Interpretação dos resultados de equivalência

 Estudo de não inferioridade

Os estudos de não inferioridade são delineados para demonstrar que um tratamento testado não e inferior a outro que é devidamente aceito e utilizado como padrão de tratamento. A melhor forma de analisar os resultados também se dá pelo intervalo de confiança.

O primeiro passo a ser definido é a margem de não inferioridade que é conseguida após alguns passos: análise de estudos prévios comparando a droga padrão com placebo, achar uma diferença entre o efeito do tratamento e o efeito do placebo, calcular um intervalo de confiança para esta diferença, considerar uma opinião de especialistas sobre tal margem e considerar o limite inferior do intervalo como sendo o valor da margem de não inferioridade (Figura 3). Quanto mais a esquerda da margem de não inferioridade menor a possibilidade do novo tratamento ser inferior ao tratamento já padronizado.

Figura 3. Análise dos resultados de estudo de não inferioridade

Estudos sobre tratamento

Um mesmo estudo deveria possuir um delineamento adequado para ao mesmo tempo captar se o novo tratamento em teste é superior, equivalente ou inferior ao tratamento padrão utilizado.

O intervalo de confiança para a diferença do efeito do tratamento deveria ser analisado a luz de duas margens: a margem de não inferioridade e de não superioridade. A melhor forma de estimar estas margens seria semelhante ao que se faz nos estudos de equivalência e de não inferioridade. Inicialmente achar-se-ia a margem de não inferioridade, da forma como ela já é executada, e a seguir procurar-se-ia uma amplitude clínica que demonstrasse que o novo tratamento fosse realmente superior ao tratamento padrão (Figura 4).

Figura 4. Cenários clínicos para estudos analisando tratamentos

Legenda: Os resultados possíveis são: A, novo tratamento superior; B, novo tratamento inferior; C, equivalência sem diferença estatística; D, equivalência com diferença estatística; E, descarta a possibilidade de inferioridade com diferença estatística; F, descarta a possibilidade de inferioridade sem diferença estatística; G, descarta a possibilidade de superioridade com diferença estatística; H, descarta a possibilidade de superioridade sem diferença estatística; e I, inconclusivo

A análise dos cenários clínicos permite nove formas de resultados nas pesquisas (Figura 5). Os resultados possíveis são representados por letras. O resultado A demonstra que o novo tratamento é superior ao tratamento padrão. É a situação que normalmente os clínicos desejam ter para instituir seu tratamento. O resultado B é o mais evitável dos cenários, pois refere-se ao novo tratamento sendo inferior ao tratamento padrão. Os resultados C e D demonstram equivalência no tratamento. Os resultado E e F descartam a possibilidade de inferioridade para o novo tratamento, porém não confirmam a superioridade. Os resultados G e H descartam a possibilidade de superioridade, porém não significam inferioridade. O resultado I demonstra impossibilidade de qualquer inferência clínica.

Figura 5. Possibilidade de resultados nas pesquisas

As margens de não inferioridade e não superioridade não devem ser confundidas com as margens de equivalência. A interpretação da superioridade e da não inferioridade é uma conduta que parece ser mais justa e menos enganosa em relação a análise dos estudos isoladamente. O fato de um estudo estar a esquerda da margem nos estudos de não inferioridade não significa obrigatoriamente que o estudo seja superior e viceversa para os estudos que apresentarem seus resultados a direita nos estudos de superioridade.