ESTUDOS DE NÃO INFERIORIDADE

CARTA DE RESPOSTA AO PROFESSOR ALDEMAR ARAÚJO CASTRO

Caro mestre,

O modelo de um estudo cujo delineamento é do tipo ensaio clínico exige a comparação entre um novo tratamento e um placebo inativo. O estudo de não inferioridade é delineado para demonstrar que o novo tratamento não é inferior ao tratamento padrão aceito por muitos centros como a melhor forma de tratar. Este tipo de delineamento exige que seja definida, ainda na faze de projeto, a margem da inferioridade, ou seja, é a margem ou valor que servirá de limite para demonstrar se há ou não inferioridade de um estudo (Figura 1).

Figura 1. Alguns cenários possíveis nos estudos de não inferioridade

O valor de margem de não inferioridade é conseguido por meio da análise de estudos antigos, que a literatura chama de estudos históricos, onde só há resultados entre a droga que serve como o melhor tratamento e placebo. Observando-se resultados de vários estudos de ambos os grupos percebe-se que existem valores para as variáveis e que a diferença entre eles servirá como passo inicial para o cálculo da margem. Após executar esta diferença "cria-se" um intervalo de confiança uni ou bicaudal para esta diferença. O limite inferior deste intervalo representa o valor estatístico da margem. Entretanto este valor deve ser analisado por um corpo de especialistas para manter ou retificá-lo caso seja necessário.

A execução do estudo de não inferioridade não utiliza placebo nos grupos e não possui grupo placebo, mas utiliza apenas a droga padrão e a nova droga. Seus valores são achados. Adiferença de valores também é executada. Um intervalo de confiança dessa diferença também é achado e seus limites são analisados de acordo com a margem de não inferioridade. A grosso modo se o limite superior do intervalo de confiança da diferença for menor que a margem de não inferioridade então o novo medicamento pode ser não infrior ou até mesmo superior ao padrão adotado.

É bom que fique bem lembrado que se houve mensão a mono ou bicaudal também não se deve afastar o pensamento da possíbilidade de se ocorrer um erro do tipo I e que há necessidade de se calcular o cálculo do tamanho da amostra para garantir a precisão estatística. Antes de se iniciar o estudo se sabe o efeito do tratamento padrão e do placebo, mas se desconhece o efeito do novo tratamento. Não consigo imaginar qual a forma correta de se criar um intervalo de confiança para algo que tenha um efeito desconhecido, pelo menos em humanos.  

Os estudos de não inferioridade assumem informações acerca de placebo, mas não possuem um grupo placebo na execução da pesquisa, então como se pode afirmar que o que se viu no passado e que auxiliou na criação da margem de inferioridade se mantém nos momentos em que a pesquisa esteja sendo executada. Acho esse tipo de inferência bastante complicada, inclusive de aceitar os resultados como reais. O que falta nos estudos de não inferioridade para que eles fiquem perfeitos é um grupo placebo, mas cnão há como fazer isso sem ferir a ética. Dar placebo a quem tem câncer é imoral.

A melhor forma de se testar um tratamento ainda é por meio de ensaio clínico randomizado, entretanto este delineamento é tipicamente um estudo de superioridade, entretanto alguns autores objetivam demonstrar equivalência e não superioridade quando na verdade o que eles deveriam estar fazendo era um estudo de não inferioridade que possui delineamento próprio. É possível que algumas pesquisas estejam concluindo seus resultados de forma equivocada mesmo sendo bem delineados e metodologicamente aprimorados.

A minha reflexão sobre os estudos de não inferioridade vai continuar uma vez que ainda não tenho convicção de que sejam estudos que estejam sendo executados adequadamente. O meu maior problema atual é o entedimento da margem de não inferioridade.

Abraço

Referência

Sanjay K, Diamond GA. Good enough: a primer on the analysis and interpretation of noninferiority trials. Ann Intern Med. 2006;145:62-9. PMID: 16818930